二乙二醇甲乙醚的合成方法主要有酸催化醇直接醚化法、Williamson缩合法及碱催化醇烷基化法三种基本方法。由于在实际合成中使用的原料上存在差异，又会使通过酸催化直接醚化法和Williamson缩合法及碱催化醇烷基化法合成二乙二醇甲乙醚时又有各自不同的具体实现途径。
醇直接醚化法的本质实际上是以二乙二醇单烷基醚和甲醇或乙醇为原料，在催化剂存在下通过二乙二醇单烷基醚与甲醇或乙醇分子间的脱水作用合成二乙二醇甲乙醚。通过这种方法合成二乙二醇甲乙醚时涉及的催化剂既有质子酸(如硫酸、磷酸、对甲基苯磺酸等)、固体酸(如阳离子树脂、杂多酸等)，也有分子筛(如HZSM-5型分子筛等)、无机氧化物(如氧化铝等)。
Williamson缩合法制备二乙二醇甲乙醚的本质是首先将二乙二醇单烷基醚转化为二乙二醇单烷基醚钠或钾，然后再与卤代烷烃反应生成二乙二醇甲乙醚。通过这种方法合成二乙二醇甲乙醚时，既可以用金属钠或钾与二乙二醇单烷基醚反应使之转化为二乙二醇单烷基醚钠或钾，也可以用氢氧化钠或氢氧化钾与二乙二醇单烷基醚在带水剂存在下反应使之转化为二乙二醇单烷基醚钠或钾；后一种方法尤其是氢氧化钠法，由于不使用金属钠或钾，不但使二乙二醇甲乙醚的生产成本明显下降，而且使产品生产时的安全性提高。
碱催化醇烷基化法合成二乙二醇甲乙醚的本质是在碱性催化剂存在下，通过烷基化试剂对二乙二醇单烷基醚的O-烷基化作用，使二乙二醇单烷基醚转化为二乙二醇甲乙醚。实际合成反应中使用的催化剂可以是碱金属氢氧化物或是碱金属碳酸盐，使用的烷基化试剂可以是硫酸二烷基酯(硫酸二甲酯、硫酸二乙酯)、碳酸二烷基酯(碳酸二甲酯、碳酸二乙酯)。